Conceptul intoxicatiei amoniacale in encefalopatia hepatica (EH)

cianuri-1

Pentru ca nu avem un buletin ecologic care sa certifice zilnic, procentul de amoniac din aerul respirat zilnic, am apelat la unul din securistii, nu militienii redactiei, “securistul” google. Ne-am ingrozit intreaga redactie. Am aflat ca un procent mult prea ridicat de amoniac in aerul respirat, poate provoca maladii grave.

Nu putem uita ca mirosul fermei Amareto inseamna amoniac !

De peste 100 de ani, amoniacul este considerat elementul patogenic major din EH. Afirmatia este sustinuta de concentratiile crescute de amoniac din sangele arterial la 90% dintre bolnavii cu EH. Corelatia dintre amoniacul arterial total si severitatea EH este insa variabila. S-a dovedit recent ca, datorita proprietatii amoniacului gazos de a intra rapid in creier, este mai sensibila corelatia dintre presiunea partiala dependenta de pH a acestuia si severitatea EH decat intre gradul EH si nivelul total de amoniac din sangele arterial (Kramer si colab., 2000).

In organism, clearance-ul amoniacului se realizeaza, fiziologic, la nivel hepatic (prin ureogeneza) si la nivel muscular (prin sinteza de glutamina). Ficatul normal extrage din sange, la o singura trecere, 80% din amoniac. In conditiile unei concentratii excesive, amoniacul se poate detoxifia si la nivel cerebral, in astrocite, precum si in vezica urinara (dovedit pe studii de scintigrafie), prin transformarea glutamatului in glutamina. Deci, astrocitele sunt principalele tinte prin care amoniacul isi exercita efectele neurotoxice, efecte care pot fi sintetizate in felul urmator:

– amoniacul care traverseaza bariera hematoencefalica se combina cu glutamatul, cu formarea glutaminei. Prin consumul glutamatului, scad aspartatul si alfa cetoglutaratul, substrate esentiale ale ciclului Krebs. Deci, amoniacul scade activitatea cerebrala a ciclului Krebs. In acest sens, la PET (tomografia cu emisie de pozitroni), s-a evidentiat o crestere a metabolizarii cerebrale a amoniacului. Aceasta se coreleaza cu cresterea amoniacului si glutaminei din LCR (Buligescu, 1999).

– excesul de amoniac deprima fluxul sanguin cerebral si consumul cerebral de glucoza in cadrul ciclului Krebs, fenomen care agraveaza disfunctionalitatea ciclului Krebs.

– hiperamoniemia determina alterarea permeabilitatii mitocondriale a astrocitelor. Aceasta alterare de permeabilitate mitocondriala este un proces dependent de Ca2+ si consta in deschiderea unui <<pore>> din membrana interna mitocondriala, care conduce la colapsul gradientului ionic dintre mitocondrii si citosol si, in final, la disfunctia mitocondriala (Rama Rao si colab., 2003). Multi dintre factorii care favorizeaza alterarea permeabilitatii mitocondriale sunt cunoscuti a fi implicati in producerea EH: speciile reactive de oxigen (ROS), Ca2+, oxidul nitric, pH-ul alcalin, glutamina. S-a demonstrat recent ca tratarea unor culturi de astrocite si neuroni de soarece cu NH4Cl (5 mM) determina disiparea potentialului membranar mitocondrial (delta(psi)m). Acelasi rezultat a fost obtinut prin tratarea acelora si culturi cu amoniac, efectul fiind blocat de ciclosporina A, cunoscuta a fi compus protector impotriva hiperamoniemiei (Rama Rao si colab., 2003).

Concluzie: alterarea permeabilitatii mitocondriale reprezinta o componenta etiopatogenica importanta a EH insotita de hiperamoniemie.

– cresterea concentratiei de amoniac determina si cresterea numarului de receptori benzodiazepinici de tip periferic la nivelul membranei externe mitocondriale a astrocitelor, fenomen urmat de cresterea sintezei si a descarcarii de neurosteroizi din mitocondriile astrocitelor. Anumiti neurosteroizi: tetrahidroprogesteronul (THP) si tetrahidrodeoxicorticosteronul (THDOC) sunt agonisti puternici ai complexului receptorial GABA, unde exista situsuri specifice de legare pentru neurosteroizi, diferite de situsurile pentru benzodiazepine si barbiturice. Concentratiile de THP si THDOC au fost gasite crescute la soarecii cu insuficienta hepatica acuta, iar cand THP si THDOC au fost injectate la soareci normali, au fost obtinute sedarea si modificari astrocitare de tip Alzheimer II la nivel cortical, striatal si hipotalamic. Fiecare din aceste efecte directe sau indirecte asupra sistemului de neurotransmisie GABA-ergic are potential inhibitor si explica, in parte, manifestarile clinice ale EH (Jones, 2002). Si din punct de vedere fiziopatologic trebuie facuta diferenta intre hiperamoniemia cronica moderata si cresterile acute ale concentratiei de amoniac. In hiperamoniemia moderata cronica, factorul cheie este cresterea fluxului prin calea serotoninergica, determinata de cresterea transportului aminoacizilor neutri voluminosi (de tip triptofan) prin bariera hematoencefalica, accentuata de dezechilibrul aminoacizilor plasmatici din EH (vezi conceptele serotoninergic si conceptul sinergic). Transportul este stimulat de glutamina, aflata in exces, prin detoxifierea amoniacului. In hiperamoniemia acuta se adauga implicarea receptorilor NMDA, glutamatului, oxidului nitric si GMPc. Date recente indica faptul ca dezvoltarea axonala este afectata de amoniac si poate fi normalizata in vitro, prin suplimentarea aportului de creatina in culturile de celule cerebrale. Acest aspect reconfirma valabilitatea ipotezei mai vechi, potrivit careia hiperamoniemia exercita un efect negativ asupra metabolismului energetic al creierului, inclusiv in perioada de dezvoltare, ceea ce poate determina retardare mentala (Bachmann, 2002). Concluzii: hiperamoniemia isi exercita efectele neurotoxice in primul rand la nivelul astrocitelor. Se stie ca aceste componente ale tesutului glial participa intens la fluxul electrolitilor, apei si substantelor nutritive intre neuroni si mediul extracelular si, in acelasi timp, regleaza structura matrixului extracelular, ca raspuns la activitatea neuronala. In plus, intervin si in scaderea vitezei de transmitere sinaptica si in fagocitoza. Prin detoxifierea amoniacului, astrocitele se incarca cu glutamina, compus osmotic activ, explicandu-se astfel, partial, instalarea edemului cerebral din EH. Efect convergent, in acest sens au si:

– injuriile primare ale astrocitelor, ca urmare a acumularii de toxine, imposibil de detoxificat la nivel hepatic;

– alterarea permeabilitatii barierei hematoencefalice;

– inhibarea ATPazei Na+/K+ prin deficit de ATP si acumularea unor toxice cu actiune digoxin-like (Buligescu). Exista insa si pareri potrivit carora volumul tesutului glial creste datorita hiperplaziei astrocitelor care incearca sa mentina homeostazia neuronala in conditii de agresiune.

Related posts